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抗PD-1药物Opdivo患者手册(中):毒副作用的监测及处理

尚方慧诊患者科普2019-06-11 15:07:36

尚方慧诊

 
国内外肿瘤就医智慧之选

北京上海就医:国内排名前十综合医院和排名前三肿瘤专科医院一站式就医服务(专家门诊挂号预约到治疗陪护等),基因检测及解读等。日本美国就医:日本美国专家会诊/日本美国质子重离子治疗,抗PD1、TAS102等药物治疗专家咨询会诊:北京上海、日本美国资深肿瘤专家多学科MDT咨询会诊,以及专家第二意见咨询。

前言

本文主要介绍接受Opdivo治疗的患者和家属如何通过自觉症状/体征、如何通过各项血液和影像等检查来监测副作用,以及如何通过门诊咨询多个专科医生或多学科会诊来明确诊断,并对症管理副作用。

 

了解Opdivo都有哪些副作用,哪些致命的副作用及其发生频率,请参考如此前的文章抗PD-1药物Opdivo患者手册(上):适应征、剂量、输注、副作用


免责声明:Opdivo为处方药,患者自用有各种风险,卖药的香港澳门等地的医生/药贩子不讲这些,不代表毒副作用不存在或不会出现。本系列文不能替代患者和处方医生的沟通,也不对文中相关建议承担任何直接或间接责任。

警告/防范措施:Opdivo的毒副作用

肾上腺功能不全:

接受Opdivo治疗的患者可能发生肾上腺功能不全;可能需要激素替代治疗和/或皮质激素治疗。

  • 在几个临床试验中,肾上腺功能不全的发生的中位时间为3个月至4.3个月(范围:15天至22.3个月)。在研究中,大剂量全身性糖皮质激素治疗的中位持续时间为9至12天(范围:1天至5.6个月)。

  • 需要在治疗期间和治疗后监测肾上腺功能不全的体征/症状。

  • 对于严重(3级)或危及生命(4级)的肾上腺功能不全,给与皮质类固醇治疗(强的松每天1至2毫克/公斤或等量其他激素药物,然后逐渐减量)。

  • 出现中度(2级)的反应时暂停Opdivo治疗,出现严重(3级)或危及生命(4级)毒性时永久停止使用Opdivo。


(备注:激素治疗主要是抑制免疫炎性反应,这是毒副作用产生的一个主要原因。这类药物是处方药,请在医生监护下使用。这类药物也不贵,但其使用和剂量调节也需要医生具有大量的临床经验,建议在临床经验丰富的内科医生处就诊)


皮肤毒性:

在接受Opdivo治疗的患者中已经观察到免疫介导的皮疹,包括Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN);这已经导致一些病例死亡

  • 免疫介导的皮疹发病的中位时间为18天至2.8个月(范围:< 1天至25.8个月)。

  • 出现Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)的体征或症状后,应暂停Opdivo治疗,并转诊到皮肤病专家处进行评估和治疗;如果确诊为SJS和TEN,应永久停止接受Opdivo单抗治疗。

  • 出现3级皮疹后应暂停Opdivo治疗,出现危及生命(4级)的皮疹时应永久停止Opdivo治疗。对于严重的(3级)或危及生命(4级)免疫介导的皮疹,应给予皮质类固醇(泼尼松每天1至2毫克/公斤或等量,然后逐渐减量)。给与一些患者大剂量的全身性皮质类固醇(然后逐渐减量)的中位持续时间为12至25天(范围:1天至23.1个月);外用皮质类固醇软膏也被用于治疗皮肤毒性。近一半至三分之二的患者发生完全缓解;一些患者可能会经历复发的再次挑战。


糖尿病:

接受Opdivo治疗的患者可能发生I型糖尿病,主要原因是Opdivo治疗导致的免疫介导的胰腺炎,使得分泌胰岛素的胰腺胰岛功能受损,体内胰岛素绝对不足,起病比较急剧,容易发生糖尿病酮症酸中毒。

  • 发病的中位时间为2.5~4.4个月(15~22个月)。

  • 应监测血糖水平。

  • 出现严重(3级)高血糖应暂停Opdivo治疗,直到血糖得到适当控制。出现危及生命的(4级)高血糖时,应永久停止Opdivo治疗。


脑炎:

Opdivo治疗的患者可能发生免疫介导的脑炎(具体病理机制不明)。

  • 在临床研究中,脑炎发生在接受Opdivo治疗后的1.7至7.2个月。

  • 出现新发的中度至重度神经性体征/症状时,应暂停Opdivo治疗;进行评估以排除其他神经系统原因或感染。

  • 需进行神经病学会诊、脑部磁共振MRI和腰椎穿刺进行评估。

  • 对于确诊的、由Opdivo引起的免疫介导的脑炎时(排除了其他病因),给予皮质类固醇(泼尼松每天1至2毫克/公斤或等量),然后逐渐减量。如果发生免疫介导的脑炎,则永久停止Opdivo治疗。


胃肠道毒性:

接受Opdivo治疗的患者通常会发生腹泻或结肠炎(已经导致一些病例死亡)。一些患者发生了免疫介导的结肠炎(定义为没有其他明确的病因并需要使用皮质类固醇),包括2级和3级结肠炎的情况下。

  • 结肠炎发病的中位时间为1.6至5.3个月(范围:2天至21个月)。

  • 在临床研究中,大剂量全身性糖皮质激素治疗的中位持续时间为21天至1.1个月(范围:1天至27个月)。大多数2级或3级免疫相关性结肠炎患者达到完全消退(改善到0级);在消退之后,在一些没有复发的患者中重新使用Opdivo治疗,但其他患者要永久中止Opdivo治疗。

  • 需要监测结肠炎的症状和体征。

  • 可能需要中断Opdivo治疗,皮质类固醇治疗,和/或永久停用Opdivo治疗。重度结肠炎(3级)或危及生命的结肠炎(4级)应用皮质类固醇(强的松每天1至2毫克/公斤或等量),然后逐渐减量。持续5天以上的中度结肠炎(2级)应使用皮质类固醇(泼尼松每天0.5~1毫克/公斤或等量),然后逐渐减量;如果结肠炎恶化或皮质类固醇激素不改善症状,则可增加泼尼松至每天1~2毫克/公斤(或等量)。一些病例需要在皮质类固醇治疗时增加英夫利昔单抗治疗(抗类风湿药)。

  • 如下情况应永久停止Opdivo治疗:如发生4级结肠炎或腹泻、或再次使用Opdivo治疗后结肠炎复发、或发生严重或危及生命的结肠炎(3级或4级)、或再次使用Opdivo联合ipilimumab治疗后,结肠炎复发。


肝毒性:

在接受Opdivo治疗的患者会出现ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)、碱性磷酸酶和总胆红素升高。接受Opdivo治疗的患者发生过免疫介导的肝炎(定义为没有其他明确的病因和需要使用皮质类固醇治疗);虽然也发生了4级毒性,但大多数情况下是2级和3级的肝炎。

  • 中位发病时间是在启动Opdivo治疗后2至3.3个月(范围:6天至27个月)。用大剂量系统性皮质类固醇治疗免疫介导的肝炎;在某些情况下,除皮质类固醇治疗外,还增加了霉酚酸酯。

  • 在临床研究中,大剂量全身性糖皮质激素治疗的中位持续时间为23天至1.1个月(范围:1天至13.2个月)。在一些患者中,免疫介导的肝炎消退,持续使用皮质类固醇后也没有复发免疫介导的肝炎,但一些患者经历了免疫介导的肝炎复发并永久停用Opdivo治疗。当Opdivo联合ipilimumab时,大多数患者在完成类固醇治疗后有完全的肝炎消退,但一些患者在重启Opdivo联合ipilimumab治疗时肝炎复发或恶化。

  • 需要监测基线肝功能以及肝功能周期性的变化。

  • 在没有肝细胞性肝癌(HCC)的患者中,转氨酶升高时(伴随或不伴随总胆红素升高),启动糖皮质激素(对于2级肝炎,给与强的松每天0.5至1毫克/公斤或等量;对于3级或4级肝炎,给与强的松每天1至2毫克/公斤或等量并随后逐渐减量)。发生中度(2级)免疫介导的肝炎时暂停免疫治疗;发生严重(3级)或危及生命的(4级)免疫介导的肝炎时永久停止免疫治疗。

  • 在肝细胞性肝癌(HCC)患者中,当由于免疫介导的肝炎而暂停或永久停止Opdivo治疗时,给予糖皮质激素(强的松每天1至2毫克/公斤或等量,然后逐渐减量)。应根据免疫介导的肝炎的严重程度以及转氨酶水平或相对基线转氨酶水平的变化,做出永久停止、暂停或继续Opdivo治疗的决定。


垂体炎:

接受Opdivo治疗的患者可能会发生垂体炎;有些患者的毒性逐渐发展为1, 2级或3级。大多数患者接受皮质类固醇;对于垂体炎没有恶化的大多数患者(一些患者继续糖皮质激素治疗),可重新开始联合治疗。

  • 垂体炎发病的中位时间为2.7~4.9个月(范围:27天~11个月)。

  • 需监测垂体炎的症状/体征。

  • 对2级或以上的毒性,根据临床指征给与激素替代疗法和皮质类固醇(强的松每天1毫克/公斤或等量,然后给与逐渐减量)。在研究中,大剂量全身性糖皮质激素治疗的中位持续时间为10至19天(范围:1天至2个月)。

  • 当发生中度(2级)或重度(3级)垂体炎时,暂停Opdivo治疗;危及生命的(4级)垂体炎时,永久停止Opdivo治疗。

备注:联合疗法中,当暂停Opdivo治疗时,同时暂停Ipilimumab治疗。

 

与输液相关的反应:

当Opdivo作为单药治疗,以及Opdivo联合ipilimumab使用时都可能发生输液相关反应;当Opdivo作为单药给药时,虽然罕见,但确实观察到过严重的反应

  • 应密切监测输液相关反应;当发生严重或危及生命的反应时,立即停止给药。当发生轻度或中度反应时,可能可以通过中断输液或降低输注速率来进行管理。

  • 一个调查缩短Opdivo输注时间的安全性的药代动力学研究,发现当Opdivo在超过60分钟给药或30分钟给药时,输注相关反应的发生率相似。60分钟输注或30分钟输注的患者中,少部分患者在输注48小时内经历了输液相关反应,这导致剂量减低,永久停用或暂停使用Opdivo(发生率分别为0.5%和1.4%)


肾毒性:

在Opdivo治疗的患者中已经导致了肾功能不全。接受Opdivo治疗的患者可能发生免疫介导的肾炎(定义为肾功能不全或2级及以上肌酐升高,没有其他明确病因,需要使用糖皮质激素)或自身免疫性肾炎。

  • 发病的中位时间为2.5~4.6个月(范围:1天~13.2个月)。

  • 当Opdivo作为单药治疗时,所有患者接受大剂量全身性皮质类固醇(每天至少40毫克强的松或等量)的中位持续时间为3周(范围:1天至15.4个月);在约一半的患者中发生了完全消退,在重新治疗后没有复发。

  • 当Opdivo联合Ipilimumab使用时,2/3到3/4的患者接受大剂量全身性皮质类固醇(每天至少40毫克强的松或相等量),中位持续时间为2周(范围:1天至5.9个月);大多数患者发生了完全消退,一些患者重新联合治疗后肾毒性反应没有复发。

  • 应监测基线血清肌酐以及治疗期间的周期性变化。

  • 当发生危及生命(4级)血清肌酐升高时,应开始糖皮质激素(强的松每天1至2毫克/公斤或等量),然后皮质类固醇逐渐减量,并永久停止Opdivo治疗。当发生中度(2级)和严重(3级)的肌酐升高时,应暂停治疗,并给予皮质类固醇(泼尼松每天0.5~1毫克/公斤或等量),随后使用逐渐减量;如果毒性恶化或不改善,增加泼尼松龙至每天1至2毫克/公斤(或等量)。


眼睛毒性:

Opdivo治疗的患者中有过发生葡萄膜炎和虹膜炎的报道。如果同时发生葡萄膜炎和其他免疫介导的不良反应时,如Vogt Koyanagi Harada样综合征,这已经在接受Opdivo治疗的患者(无论Opdivo是作为单药治疗,还是联合ipilimumab治疗)中观察到,可能需要全身皮质类固醇以降低永久性视力丧失(失明)的风险。


肺毒性:

接受Opdivo治疗可能引起免疫介导的肺炎(重度肺炎或间质性肺病);已报告过致命的病例。免疫介导的肺炎定义为没有其他明确的病因和需要使用皮质类固醇激素治疗。

  • 在几个临床试验中,肺毒性发病的中位时间为1.6至3.5个月(范围:1天至22.3个月)。在一些案例中,患者在中断Opdivo治疗后由于其他原因出现了肺毒性。大剂量全身皮质类固醇(然后皮质类固醇逐渐减量)给药的中位持续时间为19至30天(范围:1天至11.8个月)。大多数患者改善到0级或1级;一些患有2级或3级肺炎的患者发生了完全消退(完成糖皮质激素治疗后),某些患者重启Opdivo治疗后没有复发肺毒性。

  • 应监测体征(通过影像学检查)和肺炎症状。

  • 可能需要中断Opdivo治疗,接受皮质类固醇治疗,和/或永久停用Opdivo。

  • 2、3级或4肺炎应用皮质类固醇(泼尼松每天1至2毫克/公斤或等量),然后逐渐减量。一些患者除接受皮质类固醇治疗外还需要增加英夫利昔单抗治疗。

  • 当发生中度(2级)免疫介导的肺炎时,应暂停Opdivo治疗直到肺毒性完全消退;当发生严重(3级)或危及生命(4级)免疫介导的肺炎时,应永久停止Opdivo治疗。


甲状腺疾病:

接受Opdivo的患者发生过免疫介导的甲亢和甲状腺功能减退/甲状腺炎,主要是1级和2级甲状腺功能亢进症(一名接受Opdivo联合ipilimumab的患者经历了3级自身免疫性甲状腺炎)。

  • 甲状腺机能亢进的中位发病时间为23天至1.5个月(范围:1天至14.2个月);大多数病例已得到缓解(可能需要治疗,包括皮质类固醇和甲巯咪唑)。

  • 甲状腺功能减退症发病时间为2至3个月(范围:1天至21.4个月)。大多数患者随后继续接受Opdivo治疗(联合或不联合ipilimumab),同时接受甲状腺素替代治疗。

  • 需监测甲状腺基线功能和治疗期间甲状腺功能的周期性变化(在一项研究中,患者曾在基线、治疗第1天以及每6周进行过评估)。

  • 单独的甲状腺功能减退症可以用激素替代疗法来管理;启动医疗管理(如甲巯咪唑)来控制甲状腺机能亢进症。


其他免疫介导的毒性:

接受Opdivo治疗也可能发生其他临床相关的和潜在的致命性免疫介导的疾病;并可能在停止Opdivo治疗后发展出来。

  • 已经观察到的免疫介导的不良反应包括面神经/外展神经麻痹、再生障碍性贫血、自身免疫性神经病、脱髓鞘疾病、十二指肠炎、胃炎、格林-巴利综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎(Kikuchi-淋巴结炎)、垂体功能减退、运动功能障碍、肌无力综合征、心肌炎、肌炎、胰腺炎、心包炎、风湿性多肌痛、横纹肌溶解症、结节病、全身炎症反应综合征和血管炎。如果怀疑是免疫介导的不良事件,需要进行评估排除其他原因。

  • 根据症状的严重程度,暂停或永久性停止Opdivo治疗,给予大剂量皮质类固醇,并在适当的情况下,启动激素替代疗法。当症状改善0级或1级时,开始使用皮质类固醇逐渐减量(至少1个月以上)。皮质类固醇减量治疗完成后,根据反应的严重程度,可考虑重新启动Opdivo治疗。


疾病相关问题:

1、自身免疫性疾病:抗PD-1单克隆抗体产生的免疫应答,可能加重潜在的自身免疫性疾病或先前的免疫相关不良事件。一项回顾性研究分析了抗PD-1单克隆抗体(如nivolumab 或 pembrolizumab)治疗黑色素瘤患者的安全性和有效性,其中黑色素瘤患者存在自身免疫性疾病或先前有显著的ipilimumab介导的不良免疫事件。研究结果表明,虽然与这类治疗相关的免疫毒性确实发生,但大多数反应是轻度的、易于管理的,并且不需要药物治疗的永久性中断。尽管有基线自身免疫或先前ipilimumab相关不良事件,但有相当高比例的患者获得了抗PD-1单克隆抗体治疗的临床反应(治疗有效)。


2、造血干细胞移植:接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的患者在停用Opdivo治疗后出现了并发症(其中一些是致命的),包括严重的或难治的急性移植物抗宿主病(一些案例在干细胞输注的14天内发生),非感染性发热综合征(需要使用皮质类固醇)、淋巴细胞性脑炎、病毒性脑炎和窦性阻塞综合征(SOS;以前称为静脉闭塞性疾病)。尽管在Opdivo和造血干细胞移植之间有干预性治疗,这些并发症还是有可能发生。需密切监测移植相关并发症的早期征兆和症状,并及时处理

 

妊娠期用药: 

Opdivo在动物繁殖研究中观察到了不良事件。Opdivo可能会穿过胎盘,在妊娠中晚期对胎儿的影响可能更大。根据其作用机制,如果在怀孕期间使用Opdivo,会引起胎儿损伤。有生殖潜力的妇女应在治疗期间使用非常有效的避孕方法,并在要持续避孕到最后一次使用Opdivo后至少5个月。

 

母乳喂养的相关考虑:

目前还不知道纳武单抗Opdivo是否存在于母乳中。由于母乳喂养婴儿可能存在严重的不良反应,药厂建议在接受Opdivo治疗期间停止母乳喂养。

Opdivo毒副作用的监测

癌症所有的治疗选择都需要权衡风险和获益,Opdivo治疗也是如此,如果患者不能耐受毒性,那么就应该选择调整剂量、暂停用药甚至永久停药。根据观察到的各项毒副作用,接受Opdivo治疗的患者需要检测如下参数和/或情况:

  • 肝和肾功能检查(基线功能和周期性功能变化),

  • 甲状腺功能(基线功能和周期性功能变化);

  • 监测血糖;

  • 监测骨髓抑制情况;

  • 监测肾上腺功能不全、垂体炎、甲状腺疾病、免疫介导的结肠炎、肺炎、皮疹/皮肤病毒性、脑炎(神经功能改变)的症状/体征;

  • 监测输液反应。


对于上面一系列的毒副作用和监测指标,患者和家属可能会有很大的疑问:这个药物目前在国内尚未审批,大部分医生欠缺相关信息和经验,并且也因为未审批的原因不愿意承担相关医疗风险和责任,这种情况下我们该如何监测这些毒副作用呢?


总体上来讲,Opdivo毒副作用的监测需要患者和家属密切关注患者的状况(自觉症状和体征),并且联合各项临床化验和影像检查来监测患者的症状,并由肿瘤医生以及其他多个专科医生对结果进行解读,提供诊断和治疗。

Opdivo毒副作用的监测之一:患者和/或家属自觉自查症状和体征

在免疫治疗药物Opdivo尚未获批、肿瘤医生未获得系统性培训和学习的情况下,接受Opdivo治疗患者和家属的自觉和自查是非常重要,但不能作为主要的或唯一的监测毒副作用的途径。

 

在接受这种药物治疗的时候,我需要知道哪些事或做什么事情?

  • 尽可能在有经验的肿瘤医生监护下使用Opdivo,按医生要求接受血液和影像等检查。具体情况请咨询医生。

  • 接受这种药物治疗有患者出现了高血糖。这包括新的糖尿病或糖尿病恶化。按照医生要求检查血糖。

  • 如果你有高血糖的迹象,例如感觉混乱、感觉昏昏欲睡、更为口渴、更饿、尿频,脸红、呼吸急促、或闻起来像烂苹果的味道,一定要告知医生。

  • 使用这种药物可能会出现非常严重的健康问题。这包括肺、肝、甲状腺、垂体、肾上腺、肾脏和肌肉问题。也可能发生非常严重的皮疹。有时,这些问题是致命的。这些问题可能发生在治疗期间或在治疗停止后的任何时间。

  • 使用这种药物的一些患者发生了某种脑部问题。这很少是致命的。如果你的思维在清晰的思考或逻辑上发生了改变,感觉昏昏欲睡,感觉非常疲倦或虚弱,发烧,幻觉,记忆问题,癫痫发作,脖子僵硬或头痛得厉害,一定咨询医生。

  • 有些人在输液过程中会出现副作用。有时,这可能是非常严重或危及生命的。如果你在输液过程中有任何副作用,告知医生:背部或颈部疼痛,寒颤,头晕,有昏倒的感觉,发烧,脸红,瘙痒,皮疹,呼吸急促,脸部肿胀,或哮鸣。

  • 在这种药物治疗期间粪便变稀(腹泻)是常见的。然而,接受这种药物治疗会发生非常严重的肠道问题(结肠炎)并伴随腹泻。这可能会导致肠道撕裂或穿孔,并可能危及生命。如果你出现血便、黑便、柏油状大便、大便粘稠、腹泻或非常严重的肚子疼痛,马上就医。

  • 接受这种药物治疗可能发生一种非常严重的皮肤反应(Stevens Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症)。这可能会导致非常严重且不会消失的健康问题,有时甚至会导致死亡。如果你出现皮肤发红、肿胀、起泡或脱皮的体征(伴随或不伴随发烧);眼睛发红或眼睛感到刺激;或口腔、喉咙、鼻子或眼睛的溃疡,请立即就医。

  • 如果你正在接受干细胞移植,请咨询医生。接受这种药物治疗后,干细胞移植的一些问题来自其他人(异基因)。这些问题可能非常严重,可能导致死亡。

  • 如果你在怀孕的时候接受这种药物治疗,这可能会对未出生的婴儿造成伤害。

  • 当接受这种药物治疗期间,并在停止治疗后至少5个月内,采用你觉得保险的避孕方法。

  • 如果你在接受该药物治疗期间或在结束该治疗后的5个月内怀孕,请立即咨询医生。


出现哪些副作用的时候,我需要马上就医?

警告:即使不是很常见,但一些人在接受Opdivo药物治疗时或之后可能会出现非常严重的副作用。如果你出现下列症状或体征时,可能和很严重的副作用有关,请立即就医。


这种药物的所有用途和所有适应征,都有可能出现如下的情况。


肺或呼吸问题(肺炎),需要注意的事项包括:

  • 新出现的咳嗽或咳嗽恶化

  • 胸痛

  • 呼吸急促或呼吸困难

  • 发烧


肠道问题(结肠炎):可能导致肠道撕裂或穿孔,需要注意的事项包括:

  • 腹泻(粪便变稀)或排便比平时多

  • 粪便带血或发黑,柏油状大便,粪便粘稠

  • 严重的胃部(腹部)疼痛或压痛


肝脏问题(肝炎),需要注意的事项包括:

  • 皮肤发黄或眼睛发黄

  • 严重的恶心或呕吐

  • 胃(肚子)右侧疼痛

  • 疲倦、嗜睡

  • 尿液颜色变深(茶色)

  • 大便颜色变浅

  • 更容易比平时出现出血或瘀伤

  • 和平时比,更少感觉到饿

  • 体力和精力降低


分泌激素的腺体问题(尤其是甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺),需要注意的事项包括:

  • 持续的头痛或非常严重的头痛

  • 极度疲劳

  • 体重无故增加或体重减轻

  • 情绪或行为的改变,如性欲减退、易怒或健忘

  • 脱发

  • 感到寒冷

  • 便秘

  • 声音变得深沉

  • 过度口渴或尿量过多

  • 头晕或昏厥


肾脏问题,包括肾炎和肾衰竭,值得注意的事情可能包括:

  • 尿量减少或无法排尿

  • 尿中带血

  • 脚踝肿胀

  • 食欲不振


皮肤问题-需要注意的事项可能包括:

  • 皮疹,荨麻疹

  • 瘙痒、发红、肿胀、起疱或脱皮,伴随或不伴随发烧

  • 口腔或其他粘膜溃疡


过敏反应的迹象,需要注意的事项可能包括:

  • 喘息;觉得胸部发紧或咽喉发紧;呼吸困难、吞咽困难或说话困难;

  • 异常的声音嘶哑;

  • 口腔、面部、嘴唇、舌头或喉咙的肿胀


脑部炎症(脑炎),需要注意的事项可能包括:

  • 头痛

  • 发热

  • 疲倦或虚弱

  • 混乱

  • 记忆力问题

  • 嗜睡

  • 看到或听到不存在的东西(出现幻觉)

  • 癫痫发作

  • 颈部僵硬


其他器官问题,需要注意的问题可能包括:

  • 视力变化,这种药物会引起眼部问题。有些类型的眼部问题可能需要立即治疗,以降低长期视力丧失的风险。如果你的视力发生变化、眼睛疼痛或非常严重的眼睛刺激,立刻就医。

  • 严重或持续的肌肉或关节疼痛

  • 严重的肌肉无力

  • 胸痛

  • 任何不明原因的瘀伤或出血。

  • 手臂或腿部肿胀。

  • 心跳不正常。

  • 不正常的灼痛、麻木或刺痛的感觉。


严重的输液反应,需要注意的事项可能包括:

  • 寒战或发抖

  • 瘙痒或皮疹

  • 脸红

  • 呼吸困难

  • 头晕

  • 发热

  • 像是昏过去的感觉


膀胱癌治疗过程中经常出现:

  • 尿路感染的迹象,如血尿,排尿时有烧灼或疼痛感,尿急,尿频,发烧,下腹部疼痛,或盆腔疼痛。

Opdivo毒副作用监测之二:肿瘤医生的定期体格检查

最直接的毒副作用监测手段当然是患者和/或家属的自觉自查,但自觉自查并不能代替和肿瘤医生(内科医生:放疗医生或化疗医生)的周期性的体格检查来确认如下或更多可观察到的症状,更不能代替血液或影像等检查,以及通过门诊咨询获得多个专科医生的诊断和治疗建议。

 

通过体格检查监测毒副作用的时间节点以及频率:Opdivo治疗期间以及结束后至少3个月内,至少每个月一次和肿瘤内科医生进行一次门诊和体格检查,来监测如下毒副作用。括号中百分比为毒副作用发生率。

  • 心血管:水肿(≤13%),外周性水肿(≤13%)

  • 中枢神经系统:疲劳(≤53%),萎靡不振(≤46%),头痛(17%),周围神经病变(新发和恶化:≤14%)和周围神经麻痹(腓骨:<10%)

  • 皮肤反应:皮疹(1%~40%;免疫介导:9%),瘙痒(10%~23%),白癜风(≤11%);皮肤反应:红斑(10%)

  • 神经肌肉和骨骼:虚弱(≤56%),肌肉骨骼疼痛(19%~33%),背痛(21%),关节痛(10%~20%)

  • 其他可通过体格检查观察到的副作用,例如发热反应(35%;无感染原因事件需要类固醇治疗),发热(≤29%;可能包括肿瘤相关的发热),输注相关反应(≤14%)。有必要的话请感染科会诊。

 

当然这些毒副作用的诊断也需要结合临床化验以及影像检查结果。后面会讲到。

Opdivo毒副作用监测之三:血液检查等临床化验

血检等临床化验可由肿瘤医生开具相关检查,并解读相关结果。如有必要可请其他医生和肿瘤医生会诊,或自行咨询其他专科医生,此时务必告知其相关癌症以及免疫治疗病史。

 

通过临床化验监测毒副作用的时间节点以及频率:所有这些指标都建议Opdivo治疗开始之前(获得基线指标),Opdivo治疗期间以及Opdivo结束后至少3个月内进行周期性检测或根据需要进行检测。

 

1、建议每周进行一次血常规检测,每周一次血生化检测肝功能和肾功能,每周提交主治医生。

 

血常规监测如下毒副作用:关于血常规的检查,可阅读我们此前文章一文读懂癌症的实验室检查:抽血化验

  • 血液学和肿瘤学:淋巴细胞减少症(32%~42%;3/4级反应:4%~11%),贫血(26%~40%;3/4级反应:3%~8%),白细胞减少(11%~38%;3/4级反应:≤5%),中性粒细胞减少(37%;3/4级反应:5%),血小板减少症(15%~37%; 3/4级反应:2%~3%)

 

血生化监测肝功能和肾功能:

肝功能监测Opdivo治疗的肝脏毒性,每周一次检测。如有异常,请消化内科或风湿免疫科会诊

  • 肝脏:血清谷草转氨酶AST升高(24%~33%),血清碱性磷酸酶升高(10%~33%),血清ALT升高(16%~31%),血清胆红素升高(11%~13%)。

肾功能监测Opdivo治疗的肾脏毒性:每周一次检测。如有异常,请肾内科会诊。

  • 肾:血清肌酐升高(16%~42%)

 

2、建议每2周进行一次血液免疫学检查,检测淋巴细胞分类,免疫抗体检测。必要时请移植科和/或风湿免疫科、或血液科会诊或第二意见。

  • 免疫学:移植物抗宿主病(>10%;干细胞输注后14天内:20%),抗体产生(11%; 中和作用:<1%;没有改变药物代谢动力学的证据)

 

3、建议每个月至少检测一次的指标:检测项目可合并。

建议至少每个月一次的血生化检测(血糖、电解质、血脂等)和甲状腺功能全套。如果结果异常,建议寻求内分泌科医生会诊或第二意见。如有明显异常,建议检查频率增加到每2周一次甚至每周一次。

  • 内分泌及代谢:高血糖(≤42%)、低钠血症(20%~41%)、血清甘油三酯升高(32%)、高钾血症(15%~30%)、低钙血症(13%~26%)、血清胆固醇升高(21%)、高钙血症(2%~19%)、低钾血症(16%)、低镁血症(14%~16%)、甲状腺功能减退(≤12;包括免疫介导的事件),甲状腺炎(≤12%;包括免疫介导的事件)

  • 建议至少每个月一次的血生化检测(脂肪酶和淀粉酶)。如有明显异常,建议检查频率为每2周一次甚至每周一次。

  • 胃肠道:腹泻(2%~33%),血清脂肪酶升高(20%~29%),食欲下降(22%~28%),恶心(20%~28%),便秘(14%~23%),呕吐(12%~19%),血清淀粉酶升高(10%~18%),腹痛(13%~16%)


4、其他检测:尿常规+细菌培养,尤其膀胱癌或有泌尿系统感染症状(尿频尿急等)的患者,每周一次检测。提交内科主治医生,必要时请感染科医生会诊。

  • 泌尿生殖系统:尿路感染(17%)

 

实用小建议:监测管理临床化验指标

可用Excel表格等工具监测各项指标的趋势,以及对比基线值的变化。示例是使用Excel表格对各项指标进行记录,可在这些数值基础上做折线图,进一步显示趋势的变化。

Opdivo毒副作用监测之四:影像检查以及其他检测

1、影像检查:开始Opdivo治疗前,治疗期间至少每2个月一次或有必要时接受胸部CT和腹部超声监测如下毒副作用,结合患者自查、医生体格检查及血检。如有必要,请影像科和/或呼吸科医生会诊。

  • 心血管:水肿(≤13%),外周性水肿(≤13%),肺栓塞(2%~3%)

  • 呼吸:上呼吸道感染(11%~44%)、咳嗽(17%~36%;包括痰咳)、呼吸困难(2%~27%;包括劳力性呼吸困难)、支气管肺炎(≤13%)、肺炎(≤13%)、鼻塞(11%)。

  • 间质性肺病(6%),胸腔积液(1%~5%),肺炎(≤ 5%;包括免疫介导的事件),呼吸衰竭(≥ 2%)

 

2、通过体格检查和肌电图来监测中枢神经系统毒性。如无症状则3个月一次肌电图检测,如结果异常,请神经内科会诊。

  • 中枢神经系统:神经炎(<10%),周围神经麻痹(腓骨:<10%)

 

3、通过肠镜监测胃肠道毒性,如无症状可3个月一次肠镜检查,如结果异常,请风湿免疫科会诊。

  • 胃肠道反应:肠穿孔(<10%),口腔炎(<10%),结肠炎(包括免疫介导的事件:2%~3%)

 

4、对于其他一些发生率低于1%的毒副作用,例如眼部毒性,胰腺炎,脑炎等,在有必要的情况下赴风湿免疫科、神经内科、感染科、眼科等相关科室就诊或组织多学科会诊。

争议:肿瘤医生能否处理免疫治疗毒性?

免疫治疗在延长晚期患者生存的同时,带来的毒性反应也比其他治疗手段明显,这些毒性反应表现多样,涉及皮肤、呼吸、消化道、内分泌、神经系统等多个系统脏器,这对肿瘤医生提出了严峻的挑战。早在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)2014年的会议上,不同专家对于肿瘤医生是否能处理免疫治疗毒性这一问题就展开过辩论:肿瘤医生能处理免疫治疗的毒性吗?《Can Oncologists Manage Immunotherapy Toxicity?》

 

虽说是辩论,但其实正反双方说的最终都是一个意思:免疫治疗的毒性作用复杂多样,理想的模式是建立多学科团队,共同诊断鉴别并治疗免疫治疗的毒性。我们摘取了正反双方的主要观点,在国内这一类药物尚未获批,肿瘤医生尚未受到规范化培训和学习的情况下,这些信息能给大家一定的参考价值。即使在一些免疫治疗药物在国内获批后,相信免疫治疗相关不良反应的处理也会是一个不小的挑战。

 

正方观点:来自法国的Caroline Robert博士

认为肿瘤医生无法处理免疫治疗毒性的观点存在着三大误区:1、肿瘤医生难以诊断免疫治疗相关的不良事件;2、肿瘤医生没有能力治疗这些不良事件;3、各专科医生应独立处理相应系统器官所出现的不良事件。

 

多项临床试验证明,免疫治疗无论是作为单药使用,还是抗PD-1抗体Opdivo联合抗CTLA-4抗体ipilimumab均发生了较高频率的免疫治疗相关不良反应。然而这些不良事件均有较明显的临床表现,例如皮肤、消化道和内分泌等,临床化验及影像学检查可以辅助诊断,所以免疫治疗相关不良反应不难诊断。只要肿瘤医生在治疗过程中,用心观察、仔细倾听和主动思考分析,就能及时发现并明确诊断。

 

目前已经出台了针对各项免疫治疗相关不良反应的诊疗指南,包括如何对症治疗,如何使用激素应对免疫毒性等。肿瘤医生可以通过学习指南和实践操作积极应对,并在处理过程中警惕新发不良事件,做好风险管理,评估相关风险因素,及时告知患者和家属,并通告整个医护团队。全程中,最关键之处在于肿瘤医生应掌握如何评估免疫治疗相关不良反应的严重程度,在出现严重的免疫治疗相关不良反应时,应及时转诊,让患者得到专科医生的协同治疗。

 

综上所述,肿瘤医生可以诊治免疫治疗相关不良反应,并进行多学科协作治疗,而不仅局限于各自学科范畴内的器官疾病。原则上,一位肿瘤医生不应该开局自己无法处理潜在毒性的药物。

 

反方观点:来自英国的Jame Larkin博士

免疫治疗前景光明,肿瘤应用领域会越来越多。目前(2014年)看似较为稀少的免疫治疗相关不良反应将不再罕见,更多的患者将面临多器官系统的免疫毒性反应。对此,肿瘤医生不应在强调通过自身能力来处理免疫治疗相关不良反应,应该从治疗之初便建立起综合诊疗团队,为患者提供高效而安全的治疗和护理。

 

肿瘤医生需要团队成员协助:1、难以诊断,部分内分泌系统毒性反应难以诊断(特别是垂体、甲状腺和肾上腺不良反应的区分),一些罕见的神经源性不良反应的诊断也相对困难;2、难以治疗,内分泌的替代治疗具有挑战性,二线免疫抑制剂的使用(例如在肝炎中使用mycophenolate);3、免疫治疗相关不良反应设计肺炎、结肠炎、神经系统等问题时,患者多需要长期住院治疗,此时经验丰富、技术过硬的多学科团队就显得尤为重要。

 

多学科的“梦之队”应该由来自皮肤科、内分泌科、消化科、神经科、胸科和血液科的医生组成,而领导和组织整个团队的“明星队员”应该是主管肿瘤患者的肿瘤医生。肿瘤医生通过组织协调,引导团队成员各抒己见,共同挖掘免疫毒性事件根源,及时有效开展联合治疗,并与基础试验室合作,加深对免疫治疗相关不良反应机理的研究和探讨。

 

综上所述,免疫治疗相关不良反应的诊疗存在困难,尽管肿瘤医生或许可以应对免疫治疗所带来的毒性反应,但不应该单独处理。应该从现在开始建立多学科团队合作模式,科学地认识和处理免疫治疗相关不良反应,为患者提供更优质且安全的治疗和护理。 

治疗过程中的剂量调整问题

剂量:肾损伤(成人)


治疗开始前就有肾损伤的:无需调整剂量。

治疗期间的肾毒性(肾炎或肾功能不全):通过验血检测肾功能获得相关肌酐等数值。

  • 肌酐>1.5~6×ULN:暂停Opdivo治疗;给予糖皮质激素(每日强的松0.5~1 mg/kg或等量),随后用皮质类固醇逐渐减量治疗;如能恢复至0级或1级毒性可能仍可继续Opdivo治疗。如果毒性恶化或没有改善,增加皮质类固醇剂量泼尼松至每天1至2毫克/千克(或等量)。

  • 肌酐>6×ULN或危及生命时:永久停止Opdivo治疗;启动大剂量全身性皮质类固醇(强的松每日1至2毫克/公斤或等量),然后皮质类固醇逐渐减量。


剂量:肝损伤(成人)


肝功能可通过验血检测肝功能获得相关AST/ALT/总胆红素等数值。


治疗前肝损伤:

  • 轻度肝损伤(总胆红素≤ ULN且AST> ULN,或总胆红素>1~1.5×ULN伴随任意AST)或中度肝损伤(总胆红素>1.5至3×ULN伴随任意AST):无需调整剂量。

  • 严重肝损伤(总胆红素>3×ULN伴随任意AST):药厂标签未对剂量调整进行说明(也尚未研究)。


治疗过程中的肝毒性:

非肝细胞性肝癌(HCC)的患者:

  • AST或ALT>3~5×ULN或总胆红素>1.5~3×ULN:暂停治疗;恢复至0级或1级毒性时或许可能恢复治疗。如果免疫介导,启动高剂量全身性皮质类固醇(强的松每天0.5至1毫克/公斤或等量)。

  • AST或ALT>5×ULN或总胆红素>3×ULN:永久停止治疗;如果免疫介导,启动大剂量全身性皮质类固醇(泼尼松每日1~2毫克/公斤或等量)。


肝细胞性肝癌(HCC)的患者:当因为免疫介导的肝炎而暂停或停止Opdivo治疗时,给予高剂量系统性皮质类固醇(强的松每日1至2毫克/公斤或等量,然后逐渐减量)。

  • 如果AST和/或ALT在基线的正常范围内,并上升至3至5×ULN时,或者如果AST和/或ALT在基线时为1至3×ULN,并上升至5至10×ULN时,或者如果AST和/或ALT在基线时为3至5×ULN,并上升至8至10×ULN时:暂停治疗;如果恢复到基线可能重启Opdivo治疗。

  • 如果AST或ALT升高至>10×ULN或总胆红素升高至>3×ULN:永久停止Opdivo治疗。


老年(65岁及以上)患者的Opdivo剂量问题


剂量:参考成人剂量,因毒性而调整


发现下列任何一项需要暂停治疗(恢复至0至1级毒性时或许可能恢复治疗)。

(备注:如果接受IPILIMUMAB和Opdivo的联合治疗时,当Opdivo被暂停时,IPILIMUMAB也应暂停)

 

  • 肾上腺功能不全(2级)

  • 结肠炎:

    1、2级结肠炎或腹泻;2级结肠炎,持续时间>5天;也给予全身性皮质类固醇(泼尼松每日0.5~1毫克/公斤或等量),其次是皮质类固醇逐渐减量;如果使用皮质类固醇后,结肠炎恶化或不改善,则可增加强的松至每天1~2毫克/公斤(或等量)。

    2、3级结肠炎或腹泻(Opdivo单药使用),也可全身性皮质类固醇(强的松每天1至2毫克/公斤或等量),然后使用皮质类固醇逐渐减量。

  • 糖尿病,1型(3级高血糖)

  • 脑炎(新发的中度、重度神经毒性)

  • 垂体炎(2级或3级);也给予大剂量全身性皮质类固醇(泼尼松每天1毫克/公斤或等量)

  • 肺炎(2级);也给予大剂量全身性皮质类固醇(强的松每天1至2毫克/公斤或等量),然后皮质类固醇逐渐减量。

  • 皮疹(3级),疑似Stevens Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症;也给予大剂量全身性皮质类固醇(强的松每天1至2毫克/千克或等量)

  • 其他免疫介导的毒性;也给予高剂量的全身皮质类固醇激素,然后给与皮质类固醇逐渐减量(改善至1级或更低),至少一个月。

  • 其他治疗相关毒性(首次出现的严重或3级毒性)

 

发生如下情况,建议永久停止使用Opdivo:

  • 肾上腺功能不全(3级或4级);也可给予大剂量全身性皮质类固醇(泼尼松每日1~2毫克/公斤或等量)。

  • 结肠炎或腹泻(3级,如果联合ipilimumab单抗)或结肠炎或腹泻(4级);也给予大剂量全身性皮质类固醇(强的松每天1至2毫克/公斤或等量),然后皮质类固醇逐渐减量。

  • 结肠炎(复发)

  • 糖尿病,1型(4级高血糖)

  • 脑炎(免疫介导的),给予大剂量全身性皮质类固醇(强的松每天1至2毫克/公斤或等量),然后皮质类固醇逐渐减量。

  • 垂体炎(4级);给予大剂量全身性皮质类固醇(强的松每天1毫克/公斤或等量)

  • 心肌炎(3级);给予大剂量全身性糖皮质激素,随后皮质激素逐渐减量(改善至1级或更低),至少1个月。

  • 肺炎(3级或4级);给予大剂量全身性皮质类固醇(泼尼松每日1~2毫克/公斤),然后皮质类固醇逐渐减量。

  • 皮疹(4级),或确诊为Stevens Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症;给予大剂量全身性皮质类固醇(强的松每日1至2毫克/千克或等量)

  • 任何毒性要求泼尼松皮质类固醇剂量超过10毫克/天(或当量)超过12周。

  • 其他危及生命或4级、复发的严重的或3级不良反应,或持续12周以上的持续性的2级或3级治疗相关毒性反应。


输液相关反应:

  • 轻微或中度反应:中断或减缓输液速度

  • 严重或危及生命的反应:停止输液


甲状腺疾病(甲亢或甲状腺功能减退):

没有剂量修改的相关推荐。甲状腺功能亢进症患者应启动抗甲状腺治疗;甲状腺激素替代疗法治疗甲状腺功能减退症。


很多时候,免疫治疗的毒副作用表现也容易和肿瘤的进展等症状混淆,并且免疫治疗会出现假性进展等反应,因此及时的识别和处理也很重要。后续我们会详细讲述该如何如何监测Opdivo疗效和疾病进展等。

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Reference:

http://www.esmo.org/

http://www.opdivo.com


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